云南省抗病毒治疗患者病毒抑制但免疫失败后

接受联合抗逆转录病毒疗法（cART）的患者中有6%～30%会出现病毒载量抑制而免疫失败的情况[]，也有研究[1,]认为初始治疗时CD4+T淋巴细胞（以下简称CD4细胞）计数低于200cells/mm3的患者，有15%～20%不能恢复到正常水平（500cells/mm3）。

研究方法

云南省从2010年开始尝试在此类患者中更换二线方案，期望改善其免疫功能。目前回顾性地把云南省2010年1月至2014年12月之间接受含LPV/r抗病毒治疗二线方案的HIV感染者按以下标准纳入分析：

（1）年龄15岁；

（2）基线CD4细胞计数350cells/mm3；

（3）基线起接受一线cART(不含LPV/r)12个月；

（4）更换为LPV/r的抗病毒治疗二线方案后，连续接受二线方案治疗3个月；

（5）在更换为含有LPV/r的抗病毒治疗方案前符合病毒抑制但免疫失败的标准，即HIVRNA＜50copies/ml且CD4细胞计数满足两个条件之一：a)连续2次CD4细胞计数低于基线水平；b)CD4细胞计数100cells/mm3。

实验结果

在纳入分析的331例患者中，初始治疗的一线方案使用AZT+3TC+NVP的占45.0%、D4T+3TC+NVP的占24.5%、AZT+3TC+EFV的占19.6%、含TDF方案的12例。更换为二线药的主要方案为TDF+3TC+LPV/r48.3%、AZT+3TC+LPV/r47.1%、其他3.9%。启动cART时CD4细胞计数平均值是171.5cells/mm3（最低2cells/mm3，最高348cells/mm3），其中CD4细胞计数＜200cells/mm3的占59.2%。更换含LPV/r的二线方案前的CD4细胞计数平均值是125.3cells/mm3，其中＜200cells/mm3的占86.4%。

以每3个月作为一个时间段，观察更换为LPV/r的方案后3个月到54个月期间的CD4细胞计数平均值的变化。CD4细胞计数平均值从125.3cells/mm3增加到200cells/mm3以上，部分时段增加到300cells/mm3以上（图1）。CD4细胞计数增加的平均值最少为77.8cells/mm3（95%CI[62.193.4]），发生在更换药物后3～6个月；12个月后，增加的平均值超过100cells/mm3，增加的平均值最多的超过200cells/mm3；其中换药后12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、42个月和48个月的CD4细胞计数增加的平均值（95%CI）分别为102.5（83.0,122.1）、123.0(95.9,150.2)、140.4（101.9,178.9）、145.6（96.0,195.2）、125.4（53.2,197.5）、179.9（96.0,263.8）和236.0cells/mm3（37.9,434.1）。

结果分析

根据二线治疗方案、性别、启动cART的年龄段、民族、教育程度、职业、HIV感染途径、确证HIV感染到cART的时间、启动cART时CD4细胞计数、更换二线方案前CD4细胞计数，分成12个亚组，以更换二线方案前的CD4细胞计数作为协变量，比较各个亚组中不同的分类对换药后CD4细胞计数变化的影响。结果表明，含TDF与含AZT的二线方案间、男女性别间、汉族与少数民族间、不同受教育程度之间、不同职业之间、从确证到启动ART治疗的时长不到6个月与大于6个月之间、性传播与静脉吸毒传播之间，不同分类均对于换药后12个月的CD4细胞计数均值的变化没有统计学差异(p0.05)。启动ART时年龄50岁与50岁的组别中，CD4细胞计数增加的平均值（95%CI）是65.8cells/mm3(17.61,113.92)，计数增加有统计学差异（p=0.008）；20～30岁组、30～40岁组与50岁组比较，计数增加的平均值（95%CI）是102.8cells/mm3(41.92,163.62)和54.7cells/mm3(0.43,108.98)，计数增加统计学差异显著（p=0.001和p=0.048）。启动ART时CD4细胞计数50cells/mm3组和50～100cells/mm3组分别与200cells/mm3组比较，CD4细胞计数增加的平均值（95%CI）分别是-120.0cells/mm3(-192.31,-47.76)和-73.3cells/mm3(-143.56,-3.07)，计数增加均有统计学差异（p=0.001和p=0.041），具体见图2。

研究结论

本项研究观察到更换二线方案后CD4细胞计数处于增加趋势，赵燕[7]报道了类似的研究，患者在更换蛋白酶抑制剂时的CD4细胞计数为118cells/mm3，其后第3、6、12个月上升至150、190、195cells/mm3，与本项研究CD4细胞计数从换药时的125.3cells/mm3增加到206.1、204.8、225.3cells/mm3的上升趋势一致。trak[8]报道的研究结论认为转换为蛋白酶抑制剂方案后可提高免疫无应答的CD4细胞计数，可能与LPV/r减少了纯真细胞的凋亡有关。VlahakisSR[9]的研究综述结论是蛋白酶抑制剂除了直接的抗病毒的作用，还可以调节HIV感染者体内CD4+和CD8+T淋巴细胞的凋亡，抑制凋亡的机制是通过防止腺嘌呤核苷转运体（adeninenucleotidetranslocator）孔隙的功能从而改变细胞的结局。

多个研究[1,]证实，初始cART患者年龄越大，发生免疫重建不良的危险率越高，其CD4细胞计数达到的最大值就越小，年龄越小实现计数增加200cells/mm3所需要的时间越短，年轻人更容易达到CD4细胞计数的恢复，这与其特有的胸腺功能有关。我们的分析看到同样趋势，初始治疗时年龄大于50岁的患者，在更换二线方案后12个月，其增加的CD4细胞计数相较于低年龄的更少。提示我们在目前cART患者年龄越来越大的情况下，由于其年龄导致的免疫功能较差，恢复较慢，对此类人群要更加关注。

一些研究结果[1,]共识，在病毒抑制但免疫失败的患者中，尤其是CD4细胞计数200cells/mm3，容易并发疾病和死亡，是长期治疗中死亡的危险因素。我们的研究表明换药12个月之后，CD4细胞计数不低于200cells/mm3，初步说明云省对病毒抑制但免疫失败的患者更换二线方案的策略是正确的，通过换药促进了CD4细胞计数的增加，降低了并发疾病和死亡的风险。

总结

我们的研究表明，初始cART的CD4细胞计数低于100cells/mm3，尤其是低于50cells/mm3的病例其换药后的CD4细胞计数增长幅度低于换药前CD4细胞计数高于200cells/mm3的人群，最终的CD4细胞计数增长均值也低于后者。提示我们一方面要针对病毒抑制但免疫失败的患者尽快换药，另一方面，积极促进HIV感染者在CD4细胞计数还较高时就开始抗病毒治疗。